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膜タンパク質の理論的耐熱化法を開発-熱安定化をもたらすアミノ酸置換を短時間で予測-

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木下正弘 エネルギー理工学研究所教授、村田武士 千葉大学教授、安田賢司 同特任助教らの研究グループは、膜タンパク質を耐熱化させるアミノ酸置換を理論的に短時間で予測する手法を開発しました。

 本手法により、実験的に取り扱いが困難だった多くの創薬標的膜タンパク質を大量かつ安定に調製することが可能になり、今後の創薬研究に大きく貢献できる革新技術となることが期待されます。

概要

 膜タンパク質は生体膜内外の情報伝達に大切な役割を果たしており、現在市販されている薬の約60%は膜タンパク質を標的としていることが知られています。膜タンパク質を安定かつ大量に調製できるようになれば、その機能の解明や薬のスクリーニング、X線結晶構造解析による立体構造決定が容易になります。
しかし、膜タンパク質は一般に立体構造が崩れ易い(立体構造安定性が低い)ため取り扱いが難しく、大量調製が困難でした。

 タンパク質内のアミノ酸残基を他のアミノ酸に置換することで、タンパク質が耐熱化し得ることが知られており、本研究では、膜タンパク質を耐熱化させ立体構造を崩れ難くするアミノ酸置換を理論的に予測する手法の開発に取り組みました。

 研究グループは「生体膜を形成するリン脂質の炭化水素鎖集団の並進配置エントロピー(炭化水素鎖集団の到達可能な微視的状態数およびそれに起因する安定性の尺度)が膜タンパク質の熱安定性を決定づける最も重要な因子である」という全く新しい考え方を導入しました。そして、我々が明らかにしたアデノシンA2a受容(A2aR)という膜タンパク質の結晶構造情報を用いて、一つのアミノ酸置換に伴う生体膜のエントロピーの利得(損失)を液体の統計力学理論と形態熱力学的アプローチの統合型方法論により計算しました(図)。

 得られた計算結果から、特に耐熱化すると予測された二箇所のアミノ酸残基を選びました。そして実際に実験的に数種類のアミノ酸置換体を作製し、その熱安定性を評価しました。その結果、的中率はおよそ80%を誇り、変性温度が7度近く上昇する耐熱化1置換体も見つかりました。12度上昇する2置換体も得られました。

kinoshita.jpg図:膜タンパク質の理論的耐熱化法の概念図

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